Inmunidad Innata Cardíaca

Equipo de trabajo
Inmunidad Innata Cardíaca
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Proyectos de Investigación

Caracterización de los mecanismos de la inmunidad innata cardíaca involucrados en la reparación tisular y respuesta anti-parasitaria

La concepción clásica de la inmunidad innata la contempla como la primera línea de defensa pre-programada, no-específica y primariamente responsable de eliminar y/o contener a los microorganismos en el sitio de entrada o alojamiento dentro del huésped. Sin embargo, crecientes evidencias postulan a la respuesta inmune innata como el instrumento clave para la ejecución de mecanismos no “inmunológicos”, como el mantenimiento de la sobrevida de las células parenquimales y la arquitectura del tejido. Participa así de la “tolerancia a la enfermedad” que tiende a minimizar el daño activando la reparación tisular y a asegurar la funcionalidad del órgano infectado. Esta última estrategia asume una crucial importancia en el miocardio, donde los cardiomiocitos ejercen una función vital a la vez que no son fácilmente reemplazables. En este sentido, crecientes evidencias revelan que la inmunidad innata intrínseca del tejido cardíaco tendría un rol determinante en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares. A través del estudio de un modelo experimental de infección por Trypanosoma cruzi, este proyecto tiende a establecer/esclarecer las bases celulares y moleculares que le permiten al tejido cardíaco mantener su integridad frente a un proceso inflamatorio.

Hemos reportado que la infección activa diferentes vías de señalización intracelular a través de receptores tipo toll (TLR) que lleva al incremento en la sobrevida de células cardíacas aisladas (Aoki et al 2004; Aoki et al 2006; Ponce et al 2011; Ponce et al 2013; revisión Aoki et al 2012). Recientemente identificamos que el metabolismo del ATP es clave en la determinación de la respuesta inmune innata cardíaca a la infección (Ponce et al 2016).

Caracterización del impacto de los mecanismos de estrés oxidativo en la respuesta inmune durante la enfermedad de Chagas humana

El corazón y la vasculatura son parte de un sistema altamente regulado que asegura la distribución de una precisa cantidad de oxígeno. La respuesta celular a la falta de oxígeno, proceso identificado como hipoxia, tiene un fuerte impacto en la fisiología y la patología e involucra múltiples mecanismos tendientes a minimizar el daño y a generar adaptaciones. En un contexto hipóxico, un mecanismo clave de defensa contra infecciones es ejercido por el óxido nítrico, el cual es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa presente en monocitos/macrófagos y cardiomiocitos. A pesar de su importancia microbicida, el óxido nítrico también ha sido implicado en el establecimiento y mantenimiento de la falta de respuesta de linfocitos en diferentes modelos experimentales de infección, induciendo, entre otros efectos, apoptosis de células inmunes. Este proyecto tiende a identificar el impacto que tiene la hipoxia así como los radicales libres del oxígeno y del nitrógeno en la calidad de la respuesta inmune en pacientes con enfermedad de Chagas. Para este proyecto contamos con la colaboración del grupo del Servicio de Infectología del Hospital Nuestra Señora de la Misericordia (Córdoba-Argentina), dirigido por el Dr. Angel Ramón Minguez y el del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Fundación Favaloro (IMETTYB CONICET) (Buenos Aires-Argentina), dirigido por el Dr. Carlos Vigliano.

Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos tripanocidas

La enfermedad de Chagas constituye un problema prioritario por la falta de vacunas, tratamientos seguros y eficaces y la persistencia del vector en áreas endémicas. En las últimas décadas, se han propuesto nuevos enfoques para su quimioterapia basados en tratamientos combinados de fármacos con diferentes mecanismos de acción que reduzcan la toxicidad. Nosotros hemos reportado que clomipramina (inhibidor de tripanotiona reductasa, enzima exclusiva del orden Kinetoplastide) actúa como sinergista de benznidazol, y que combinada con bajas dosis de éste, disminuye la inflamación y el daño cardíaco durante la fase crónica de la cardiomiopatía chagásica experimental (García et al 2016). Ahora nos proponemos optimizar la farmacoterapia anti-chagásica mediante el empleo de sistemas portadores de liberación controlada de ésta y otras combinaciones de fármacos tripanocidas. Para este proyecto contamos con la colaboración de Dr. Alvaro Jimenez Kairuz (UNITEFA-CONICET).

 

Publicaciones

Ponce NE, Sanmarco LM, Eberhardt N, Garcia MC, Rivarola W, Cano RC, Aoki MP. CD73 inhibition shifts cardiac macrophage polarization toward a microbicidal phenotype and ameliorates the outcome of experimental Chagas cardiomyopathy. Journal of Immunology (2016) Aug 1; 197(3):814-23. doi: 10.4049/jimmunol.1600371.

Garcia, MC; Ponce, NE; Sanmarco, LM; Manzo, RH; Jimenez-Kairuz, AF; Aoki, MP. Clomipramine and Benznidazole act synergistically and ameliorate the outcome of experimental Chagas disease: In vivo and in vitro assessments. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2016) Vol 60; Issue 6; doi: 10.1128/AAC.00404-16.

Cabalén ME, Cabral MF, Sanmarco LM, Andrada MC, Onofrio LI, Ponce NE, Aoki MP, Gea S, Cano RC. Chronic Trypanosoma cruzi infection potentiates adipose tissue macrophage polarization toward an anti-inflammatory M2 phenotype and contributes to diabetes progression in a diet-induced obesity mode. Oncotarget (2016) Feb 23. doi: 10.18632/oncotarget.7630

Arocena AR, Onofrio LI, Pellegrini AV, Carrera Silva AE, Paroli A, Cano RC, Aoki MP, Gea S. Myeloid-derived suppressor cells are key players in the resolution of inflammation during a model of acute infection. Eur J Immunol (2014) Jan;44(1):184-94. doi: 10.1002/eji.201343606.

Ponce NE; Carrera-Silva EA; Pellegrini AV, Cazorla SI, Malchiodi LE; Lima AP; S Gea; Aoki MP. Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, modulates IL6-induced STAT3 phosphorylation via gp-130 cleavage in different host cells. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease (2013) 1832 485-494. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.12.003.

Ponce NE; Cano RC; Carrera-Silva EA; Lima AP; Gea S; Aoki MP. Toll-like receptor-2 and Interleukine-6 mediate cardiomyocyte protection from apoptosis during Trypanosoma cruzi murine Infection. Medical Microbiology and Immunology (2012); 201: 145-155. doi: 10.1007/s00430-011-0216-z.

Aoki MP, Carrera-Silva EA; Cuervo H, Fresno M, Gironés N, Gea S. Non-immune cells contribute to cross-talk between immune cells and inflammatory mediators in the innate response to Trypanosoma cruzi infection. J Parasitol Res (2012); 2012:737324. doi: 10.1155/2012/737324.

Pellegrini A, Carrera-Silva EA, Arocena A, Cano RC, Aoki MP, Gea S. Trypanosoma cruzi antigen immunization induces a higher B cell survival in BALB/c mice, a susceptible strain, compared to C57BL/6 B lymphocytes, a resistant strain to cardiac autoimmunity. Med Microbiol Immunol (2011) Nov;200(4):209-18. doi: 10.1007/s00430-011-0192-3

Carrera-Silva EA, Guiñazu N, Pellegrini A, Cano RC, Arocena A, Aoki MP, Gea S. Importance of TLR2 on hepatic immune and non-immune cells to attenuate the strong inflammatory liver response during Trypanosoma cruzi acute infection. PLoS Negl Trop Dis (2010) Nov 2;4(11):e863. doi: 10.1371/journal.pntd.0000863.

Carrera-Silva EA, Cano RC, Guiñazú N, Aoki MP, Pellegrini A, Gea S. TLR2, TLR4 and TLR9 are differentially modulated in liver lethally injured from BALB/c and C57BL/6 mice during Trypanosoma cruzi acute infection. Mol Immunol (2008) Aug;45(13):3580-8. doi: 10.1016/j.molimm.2008.05.004.

Cuervo H, Pineda MA, Aoki MP, Gea S, Fresno M, Gironès N. Analysis of classical and alternative activation in heart tissue during acute Trypanosoma cruzi infection in mice: arginase I is expressed in infiltrating CD68+ macrophages. The Journal of Infectious Diseases (2008) 197(12):1772-82. Doi: 10.1086/529527.

Savino W, Villa-Verde SM, Mendes-da-Cruz D, Silva-Monteiro E, Perez AR, Aoki MP, Bottasso O, Guiñazú N, Silva-Barbosa SD and Gea S. Cytokines and cell adhesion receptors in the regulation of immunity to Trypanosoma cruzi. Cytokine & Growth Factor Reviews (2007) 18: 107-124. Revisión. Doi:10.1016/j.cytogfr.2007.01.010.

Aoki MP, Cano RC, Pellegrini AV, Tanos T, Guinazu NL, Coso OA and Gea S. Different signaling pathways are involved in cardiomyocyte survival induced by a Trypanosoma cruzi glycoprotein. Microbes Infect (2006) Jun;8(7):1723-31.

Aoki MP, Guiñazú NL, Pellegrini AV, Gotoh T, Masih DT, Gea S. Cruzipain, a major Trypanosoma cruzi antigen, promotes arginase-2 expression and survival of neonatal mouse cardiomyocytes. Am J Physiol Cell Physiol (2004) Feb;286(2):C206-12.