Inmunobiología del macrófago

Equipo de trabajo
Inmunobiología del macrófago
Inmunobiología del macrófago

Proyectos de Investigación

La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi y es endémica en América Central y del Sur, donde afecta a unos 10 millones de personas. Además, los flujos migratorios han dado lugar a que la enfermedad se establezca en países no endémicos.

La infección implica una etapa aguda que evoluciona a una etapa crónica en la que los individuos infectados pueden o no mostrar síntomas clínicos o de sufrir enfermedad cardíaca progresiva.

La activación del sistema inmune juega un rol muy relevante, sin embargo, el parásito emplea diferentes estrategias para suprimir la activación del mismo.

Estudio de los mecanismos que regulan la polarización de macrófagos en la infección con T. cruzi.

En el huésped mamífero, los parásitos infectan las células nucleadas y también residen macrófagos, células dendríticas y células musculares. Las células T CD4 son importantes en la inmunidad anti-parásito. Las citoquinas inflamatorias como TNF e IFN-γ liberadas por células CD4 Th1 activan a los macrófagos a un perfil M1 con capacidad microbicida que tiene un rol central en la respuesta a las infecciones. Los macrófagos también pueden activarse con un perfil M2 o anti-inflamatorio que juega un rol escencial para la homeostasis y reparación de tejidos, sin embargo la activación de este perfil es perjudicial para controlar infecciones. Hemos reportado que un antígeno de T. cruzi, es capaz de activar a macrófagos a un perfil M2. Este perfil de activación permite el crecimiento incontrolado del parásito dentro de los mismos. El crecimiento del parásito en estos macrófagos depende de manera crítica del nivel de arginasa (Stempin et al, 2002 y 2004). La función exacta de la arginasa claramente no se ha establecido. Sin embargo, el estado metabólico de la célula que regula la polarización de los macrófagos no esta bien entendido. mTOR es un sensor de energía/nutrientes que acopla la disponibilidad de nutrientes a procesos metabólicos como la síntesis de proteínas, la glucólisis y la lipogénesis. Además, ha sido recientemente demostrado que la vía mTOR regula la polarización de los macrófagos. Por lo tanto, actualmente estamos investigando el papel de mTOR en la replicación de T. cruzi en macrófagos.

Estudio de los mecanismos moleculares y metabólicos que participan en la inmunosupresión de linfocitos T durante la infección causada por T. cruzi.

La relevancia de las células T en el control de la infección por T. cruzi se ha demostrado en la infección humana y en modelos experimentales. Sin embargo, el parásito emplea diferentes estrategias para regular la función de las células T. Estos mecanismos pueden actuar en el momento inicial de la activación de células T, lo que lleva a un estado de anergia en el cual los linfocitos no responden. Sin embargo, los componentes moleculares que regulan este proceso durante la infección por T. cruzi no se conocen bien.

La ubiquitinación de proteínas mediada por E3-Ubiquitin-ligasas es uno de los mecanismos indispensables que regulan la tolerancia hacia antígenos propios, restringiendo la activación de la célula T. El estado de anergia involucra la activación de un programa génetico que incluye la expresión de distintas E3-Ubiquitina-Ligasas que al degradar mediadores de señalización controlan la abundancia o localización de los mismos. La expresión de estas enzimas durante diversas infecciones ha sido involucrada en la respuesta disminuida de la célula T durante las mismas.

Nuestros resultados demuestran por primera vez que la supresión de células T durante la etapa aguda de la infección está vinculada a un aumento de la expresión de una E3-Ubiquitina Ligasa llamada GRAIL (Gene related to anergy in Lymphocytes) (Stempin et al. 2016, en revisión). A su vez ha sido demostrado que la expresión de esta enzima puede ser controlada por mTOR. La participación de estos mecanismos durante la enfermedad de Chagas no ha sido abordada. Por lo tanto en esta linea de investigación, actualmente investigamos los factores moleculares y metabólicos implicados en la inmunosupresión de células T durante la infección con T. cruzi.

Publicaciones

  1. Stempin C, Giordanengo L, Gea S, Cerbán F. Alternative activation and increase of Trypanosoma cruzi replication in murine macrophage stimulated by cruzipain, a parasite antigen. J. Leukoc. Biol. 2002; 72:727-734

  2. Giordanengo L, Guiñazú N, Stempin C, Fretes R, Cerbán F, Gea S. Cruzipain, a T. cruzi antigen, conditions the host immune response in favor of parasite. Eur. J. Immunol. 2002; 32:1003-1011.

  3. Stempin CC, Tanos TB, Coso OA, Cerbán FM. Arginase induction promotes Trypanosoma cruzi intracellular replication in Cruzipain-treated J774 cells through the activation of multiple signaling pathways. Eur. J. Immunol. 2004; 34:200-209.

  4. Stempin CC, Garrido V, Dulgerian L, Cerbán F. Cruzipain and SP600125 induce p38 activation, alter NO/arginase balance and favor the survival of Trypanosoma cruzi in macrophages. Acta Tropica 2008; 106:119-127.

  5. Stempin CC, Dulgerian L, Garrido V, Cerbán F. Arginase in parasitic infections: macrophage activation, immunosuppression and intracellular signals. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2010; 2010: 683485.

  6. Dulgerian, LR; Garrido, VV; Stempin, CC and Cerbán, FM. “D-L2 regulates arginase induction and modifies Trypanosoma cruzi survival in macrophages during murine experimental infection. Immunology 2011; 133: 29-40.

  7. Garrido, VV; Dulgerian, LR; Stempin, CC and Cerbán, FM. The increase in mannose receptor recycling favors arginase induction and Trypanosoma cruzi survival in macrophages. International Journal of Biological Sciences 2011; 7: 1257-1272.