Inmunología de infecciones fúngicas y parasitarias

Grupo de Investigación
Inmuno modulación por parásitos helmintos
Inmuno modulación por parásitos helmintos
Lab 109

Parasitología Experimental

Directora: Dra. Laura A. Cervi

En las infecciones por helmintos, estos parásitos secretan una cantidad de productos capaces de modular la respuesta inmune innata y generar la polarización de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil de tipo Th2. Conjuntamente, se genera una respuesta de tipo regulatoria para evitar  una excesiva respuesta inmune que podría resultar dañina para el parásito y/o el huésped. 

En nuestro laboratorio investigamos la capacidad de algunas moléculas del helminto parásito Fasciola hepatica para modular la respuesta inmune, tanto en la generación de respuestas inflamatorias, para una posible aplicación en vacunas, y/o en la generación de respuestas regulatorias.

Demostramos que una proteína presente en el gusano juvenil de  F. hepatica, la catepsina L3 (FhCL3) promueve la activación alternativa del inflamasoma NLRP3, independientemente de la actividad de caspasa en células dendríticas. Esta activación de una respuesta inflamatoria convierte a FhCL3 en un posible blanco terapeútico en el desarrollo de vacunas.

Recientemente identificamos una proteína, el inhibidor de proteasa Kunitz (IPK), la cual se expresa abundantemente en el tegumento, intestino, y en la vómica del parásito, con propiedades  inhibitorias de la maduración de células dendríticas y de respuestas inflamatorias alogénicas. Estas propiedades sugieren la posible utilización de IPK en el control de respuestas inflamatorias exacerbadas.

Actualmente estamos interesados en el desarrollo de vacunas contra el parásito, utilizando como antígenos a la proteína IPK (altamente expresada en el parásito y muy poco estudiada) formulada  con una nanoestructura de cristal líquido como adyuvante en ratones. Se investigan las células y moléculas involucradas en los mecanismos de protección generados por la inmunización con las vacunas propuestas y su posible transferencia al ganado ovino.

 

Micología Experimental

Directora: Dra. Laura S. Chiapello

 

El conocimiento de la función específica de las células del sistema inmune en los tejidos donde residen y cumplen su función, es fundamental para el diseño y desarrollo  de estrategias terapéuticas antifúngicas selectivas. En el área de micología experimental en nuestro laboratorio desarrollamos dos líneas de investigación focalizadas en el estudio de mecanismos básicos de la inmunidad cutánea y pulmonar en modelos de infecciones por los patógenos humanos Microsporum sp y Cryptococcus neoformans

Por otra parte, llevamos a cabo una línea de investigación en diagnóstico microbiológico, cuyo objetivo es estandarizar métodos moleculares de detección de microsporidiosis intestinal en pacientes inmunosuprimidos.

 

Proyectos de Investigación

 

1- Dermatofitosis:

Las dermatofitosis son  infecciones de la piel causadas por hongos filamentosos queratinofílicos que afectan aproximadamente al 25% de la población mundial representando la cuarta causa más prevalente de enfermedad humana. En nuestro laboratorio investigamos la función in vivo de las células residentes y migrantes de la piel (queratinocitos, células de Langerhans, linfocitos T innatos o específicos y neutrófilos) y las vías de señalización molecular del microambiente epitelial que controlan la invasión fúngica.  Utilizando un modelo murino de infección epicutánea con Microsporum canis, el cual mimetiza las características clínicas e histopatológicas  de  la infección humana, demostramos la importancia de las citoquinas IL-17 en el control de la proliferación dermatofítica. Este nuevo modelo permite estudiar in vivo los mecanismos celulares y moleculares de la piel que definen y modulan la inmunidad antifúngica.

2- Criptococosis:

La criptococosis es una micosis profunda, pulmonar o diseminada, causada por la inhalación de levaduras encapsuladas de Cryptococcus neoformans o Cryptococcus gattii del ambiente, que afecta principalmente a inmunosuprimidos pero también a individuos sanos. El funcionamiento óptimo de la inmunidad pulmonar es crucial para evitar la diseminación fúngica al sistema nervioso central. Las células dendríticas (DC) pulmonares consisten en sub-poblaciones diferentes en cuanto a su función y origen. En nuestro laboratorio investigamos la función in vivo de  la subpoblación DC langerina+CD103+CD11b- en la criptococosis pulmonar, en un modelo de infeccion intratraqueal con C. neoformans en ratones C57BL/6 salvajes  y transgénicos LangEGFP-DTR, los cuales pueden ser condicionalmente depletados de DC lang+ de las vías áreas.

3- Diagnóstico de microsporidiosis Intestinal.

Las infecciones oportunistas intestinales por los microsporidios Enterocytozoon bieneusi y Encephalitozoon intestinalis son frecuentes en pacientes con SIDA, produciendo diarrea crónica acuosa y síndrome mala absorción. En nuestro medio no se dispone de métodos de diagnóstico para la microsporidiosis intestinal. En nuestro laboratorio trabajamos en la estandarización de técnicas de diagnóstico de estas infecciones que puedan contribuir al manejo de los pacientes inmunosuprimidos con diarreas crónicas, facilitando el diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y  estudios epidemiológicos

Parasitología experimental

 

2018. Trypanosoma cruzi Exploits Wnt Signaling Pathway to Promote Its Intracellular Replication in Macrophages. Volpini X, Ambrosio LF, Fozzatti L, Insfran C, Stempin CC, Cervi L, Motran CC. Front Immunol. 9:859.

 

2018. Helminth Infections: Recognition and Modulation of the Immune Response by Innate Immune Cells. Motran CC, Silvane L, Chiapello LS, Theumer MG, Ambrosio LF, Volpini X, Celias DP, Cervi L. Front Immunol. 9:664.

 

2018. Interleukin-17 (IL-17)-mediated immunity controls skin infection and T helper 1 response during experimental Microsporum canis dermatophytosis.

Burstein VL, Guasconi L, Beccacece I, Theumer MG, Mena C, Prinz I, Cervi L, Herrero M, Masih DT, Chiapello LS. J Invest Dermatol. 18:31735-4.

 

2017. 3-Hydroxykynurenine, a Tryptophan Metabolite Generated During the Infection, Is Active Against Trypanosoma cruzi. Knubel CP, Martinez FF, Lujan CD, Fretes RE, Cervi L and Motran CC. ACS Medicinal Chemistry Letters.  7:757-761.

 

2016. PD-L2 negatively regulates Th1-mediated immunopathology during Fasciola hepatica infection. Stempin CC, Motrán CC, Aoki MP, Falcón CR, Cerbán FM and Cervi L. doi: 10.18632/oncotarget

 

2016. Dendritic cells and parasites: from recognition and activation to immune response instruction. Motran CC, Laura Fernanda Ambrosio LF, Volpini X, Celias DP and Cervi L. Seminars in Immunopathology. Semin Immunopathol.  39(2):199-213.

 

2015. Glycans from Fasciola hepatica modulate the host immune response and TLR-induced maturation of dendritic cells. Rodriguez E, Noya V, Cervi L, Chiribao ML, Chiale C, Carmona C, Giacomini C and Freire T. PLoS Negl Trop Dis. 2015 Dec 31;9(12):e0004234.

 

2014. Fasciola hepaticaKunitz type molecule decreases dendritic cell activation and their ability to induce inflammatory responses. Falcón CR, Masih D, Gatti G, Sanchez MC, Motrán CC, Cervi L. PLoS One. 8:9(12).

 

2014. In vivo expression of recombinant pregnancy-specific glycoprotein 1a inhibits the symptoms of collagen-induced arthritis. Falcón CR, Martínez FF, Carranza F, Cervi L*, Motrán CC*. Am J Reprod Immunol. 72:527-33.

*These authors contribute equally to this study.

 

2014. Modulation of  Dendritic Cell Maturation by Fasciola hepatica: Implications of

glycans and mucins for Vaccine Development. Noya V, Rodriguez E, Cervi L, Giacomini CBrossard N, Chiale C, Carmona C  and Freire T. J Vaccines Vaccination 2014, 5:4-8.

 

2012. Helminth antigens enable CpG-activated dendritic cells to inhibit the symptomsof collagen-induced arthritis through Foxp3+ regulatory T cells. Carranza F, Falcón CR, Nuñez N, Knubel C, Correa SG  Bianco I, Maccioni M,  Fretes R Triquell MF, Motrán CC, and Cervi L. PLoS One. 2012.7:40356.

 

2012. Pregnancy-specific glycoprotein 1a activates dendritic cells to provide signals for Th17-Th2-, and Treg-cell polarization. Martínez F, Knubel CD, Sanchez MC, CerviL and Motrán CC. European Journal of Immunology. 42:1573-1584.

 

2012. Adoptive transfer of dendritic cells pulsed with Fasciola hepatica antigens and LPS confers protection against fasciolosis in mice. Falcón C., Carranza F, Aoki P, Sanchez C., Motrán Cand Cervi L. Journal of infectious diseases. 205:506-14.

 

2011. 3-Hydroxy Kynurenine Treatment Controls T. cruzi Replication and the Inflammatory Pathology Preventing the Clinical Symptoms of Chronic Chagas Disease. Knubel CP, Martínez FF, Acosta Rodríguez EV, Altamirano A, Rivarola HW, Diaz Luján C, Fretes RE, Cervi L, MotránCC. PLoSOne. 2011;6(10):e26550.

 

2010. Excretory-secretory products (ESP) from Fasciola hepatica inhibit TLR-dependentmaturation and confer anti-inflammatory properties to myeloid dendritic cells. Falcon C., Carranza F, Knubel C, Martinez F, Motran C and Cervi L. Veterinary Immunology and Immunopathology.137:36-46.

 

Indoleamine 2,3Dioxigenase2010.(IDO) is critical for the host resistance against Trypanosoma cruzi..Knubel, CP,.Martínez FF, Fretes RE, Díaz Lujan C, Theumer M Cervi L and Motrán CC. FASEB Journal. 8:2689-701.

 

2008. Control of dendritic cells maturation and function by triiodothyronine (T3) .Mascanfroni I, Montesinos MM, Susperreguy S, Cervi L.,Ramseyer V., Masini-Repiso AM:, Targovnik, Rabinovich GA and Pellizas CG.  FASEB Journal. 4:1032-1042.

 

2007. Excretory-Secretory Products from Fasciola hepatica induce eosinophil apoptosis by a caspase dependent mechanism. Serradell MC, Guasconi L, Cervi L,  Chiapello LS and Masih DT. Veterinary Immunology and Immunopathology. 15: 197-208.

 

2005. TLR-activated dendritic cells provide a MyD88-Dependent negative signal for Th2 cell development. Sun J, Walsh M, Villarino A, Cervi L, Hunter C, Choi Y, and Pearce EJ.  Journal of Immunology. 174:7454-7459.

 

2004. Helminth antigens modulate TLR-initiated dendritic cell activation. Kane C, Cervi L, Sun J, Masek K, Shapira S, Hunter CA and Pearce EJ. Journal of Immunology. 174:742-751.

 

2004. Th2 response polarization during infection with the helminth parasite Schistosoma mansoni. Pearce EJ, Kane C, Sun J, Taylor J, McKee A S and Cervi L. Immunological Reviews.  201:117-26. 

 

2004. Dendritic cells copulsed with microbial and helminth antigens undergo modified maturation, segregate the antigens to distinct intracellular compartments, and concurrently induce microbe-Th1 and helminth-specific-Th2 responses. Cervi L, MacDonald AS, Kane C, Dzierszinski F, and  Pearce EJ. Journal of Immunology, 172:2016-2020.

 

Micología Experimental

Interleukin-17 (IL-17)-mediated immunity controls skin infection and T helper 1 response during experimental Microsporum canis dermatophytosis. 

Burstein, V. L., Guasconi, L., Beccacece I., Theumer M. G., Mena C., Printz I., Cervi L., Herrero M., Masih D.T. and Chiapello L.S. 

Journal of Investigative Dermatology. 2018 Aug; 138(8):1744-1753. doi: 10.1016/j.jid.2018.02.042.

 

The status of cryptococcosis in Latin America.

Firacative, C., Lizarazo, J., Illnait-Zaragozí, M.T., Castañeda, E., Arechavala, A., Córdoba, S., Mazza, M., Taverna, C., Isla, G., Chiapello, L., Vergara, M.L.S., Melhem, M.S.C., Szeszs, M.W., Martins, M.A., Bonfietti, L.X., de Oliveira, R.A., de Oliveira, L., Santos, D.C.S., Lazera, M.S., Wanke, B., Díaz, M.C., Escandón, P., Noguera, M.C., Andreu, C.M.F., Castril­Lón, L., Bustamante, B., Dolande, M., Ferrara, G., Latin American Cryptococcal Study Group

Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 113(7): e170554.. DOI: 10.1590/0074-02760170554. 2018.

 

Dectin-1 on macrophages modulates the immune response to Fasciola hepatica products through the ERK signaling pathway.

Guasconi, L.; Burstein, V.;  Beccacece, I.; Mena, C.; Chiapello, L. and Masih DT.

Immunobiology.  2018 Aug 10. pii: S0171-2985(18)30082-2. doi: 10.1016/j.imbio.2018.08.004.

 

Coinfection of Leishmania (Viannia) braziliensis and Streptococcus pneumoniae in multiple cutaneous lesions

Paulo R Cortes; Laura S Chiapello; David Dib; Monica V Herrero; Carmen T Nuncira; Carlos De Petris; Jose   Echenique.

PLoS Negl Trop Dis. 2016 Mar 10;10(3):e0004388

 

Fasciola hepatica excretory-secretory products induce CD4+T cell anergy via selective upregulation of PD-L2 expression on macrophages in a Dectin-1 dependent way.

Guasconi L., Chiapello LS, Masih D.T.

Immunobiology. Jul; 220(7):934-9. doi: 10.1016/j.imbio.2015.02.001

 

Microsatellite-primed PCR and random primer amplification polymorphic DNA for identification and epidemiology of dermatophytes.

Spesso MF, Nuncira CT, Burstein V, Masih DT, Dib MD, Chiapello LS.

European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases.  2013 Aug;32(8):1009-15

 

Eosinophils elicit proliferation of naive and fungal-specific cells in vivo so enhancing a T helper type 1 cytokine profile in favour of a protective immune response against Cryptococcus neoformans infection.

Garro AP, Chiapello LS, Baronetti JL, Masih DT.

Immunology. 2011 Oct;134(2):198-213

 

Mycetoma of the scalp due to Microsporum canis: hystopathologic, mycologic, and immunogenetic features in a 6-year-old girl.

Chiapello LS, Dib MD, Nuncira CT, Nardelli L, Vullo C, Collino C, Abiega C, Cortes PR, Spesso MF, Masih DT.

Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2011 May;70(1):145-9

 

Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii genes preferentially expressed during rat macrophage infection

Letícia Goulart, Lívia Kmetzsch Rosa e Silva, Laura Chiapello, Carolina Silveira, Juliana Crestani, Diana Masih, Marilene Henning Vainstein.

Medical Mycology, 2010 Nov;48(7):932-41.

 

Cryptococcus neoformans glucuronoxylomannan induces macrophage apoptosis mediated by nitric oxide in a caspase-independent pathway.

Chiapello LS, Baronetti JL, Garro AP, Spesso MF, Masih DT.

International Immunology. 20 (12): 1527–1541. 2008