Inmunología tumoral

Equipo de trabajo

Proyecto de investigación

Los receptores tipo Toll (TLRs) son receptors claves en la detección de microbios que están expresados sobre células centinelas del sistema immune. Los agonistas de estos receptores son potentes activadores de la respuesta inmune innata, activando células presentadoras de antígenos y promoviendo el inicio de una respuesta inmune adaptativa. Su uso como adyuvantes para reforzar la respuesta inmune contra el tumor ha sido una de las estrategias más antiguas usadas para generar inmunidad anti-cáncer, aún antes de que los propios receptores fueran descriptos.

Recientemente, se ha demostrado también la presencia de TLRs funcionales sobre células tumorales, pero su significado fisiológico no está dilucidado. Nuestro laboratorio está interesado en dilucidar el posible rol biológico que TLR4, el receptor del lipopolisacárido bacteriano, podría estar jugando en ambientes estériles, como lo es un tumor.

Hemos investigado las consecuencias de activar TLR4, en diferentes modelos animales de cáncer. Hemos observado que la activación in vitro de TLR4 en líneas tumorales inhibe el crecimiento tumoral in vivo y este efecto no es debido a un cambio en el balance de proliferación/apoptosis de la célula tumoral. Utilizando ratones deficientes para TLR4 (TLR4 lps-del) hemos demostrado que dicha inhibición en el crecimiento tumoral depende exclusivamente del TLR4 presente sobre la propia célula tumoral y no sobre células presentadoras de antígeno del huésped.

También observamos que el sistema immune está involucrado en el fenómeno observado ya que la inhibición del crecimiento tumoral no se observa en ratones atímicos nude (carentes de células T) y que el fenotipo y función de los linfocitos infiltrantes de tumores inducidos con células previamente activadas in vitro vía TLR4 se ve modificado.

Nuestra hipótesis es que la señalización vía TLR4 en la célula tumoral induce la expresion y secreción de mediadores pro inflamatorios, que en momentos iniciales de implantación del tumor, podrían alterar el estado de maduración de las células dendríticas presentes en el lugar, cambiando el tipo de respuesta inmune inducida frente al tumor.

Nuestro objetivo es tratar de dilucidar los mecanismos celulares y moleculares involucrados en el fenómeno observado con la idea de entender el rol de TLR4 sobre células tumorales y generar nuevas alternativas potenciales de terapia frente al cáncer.

Publicaciones Seleccionadas

Matsumoto I, M Maccioni, Lee DM, Maurice M, Simmons B, Brenner M, Mathis D, Benoist C.
“How antibodies to a ubiquitous cytoplasmic enzyme may provoke joint-specific autoimmune disease”.
Nat Immunol. 3:360-365. 2002

M Maccioni, G. Zeder-Lutz,  H Huang, C. Ebel, P. Gerber, J. Hergueux, P. Marchal, V.Duchatelle, C.Degott, M. van Regenmortel, C.Benoist, D. Mathis. “Arthritogenic Monoclonal Antibodies from K/BxN Mice ”. J. Exp. Med  8 : 1071–1077. 2002
 P.H.H. Lopez, R.D. Lardone, F.J. Irazoqui, M. Maccioni  , G.A. Nores

R.D.Motrich, M Maccioni, R.Molina, A. Tissera, J.Olmedo, C.M.Riera and V.E. Rivero. “Reduced semen quality in chronic prostatitis patients that have cellular autoimmune response to prostate antigens. “
 Human Reprod  20:2567-72. 2005

R.D. Motrich, M Maccioni, R. Molina, A.Tissera, J.Olmedo, C. M. Riera and V.E.Rivero. “Presence of INFg-secreting lymphocytes specific to prostate antigens in a group of  chronic prostatitis patients”
Clin Immunol. 116:149-57. 2005

G Gatti, V Rivero, R D Motrich and  M. Maccioni.
“Prostate epithelial cells can act as early sensors of infection by up--regulating TLR4 expression and pro-inflammatory mediators upon LPS stimulation.”
J Leuko Biol,79: 989-98. 2006.

RD. Motrich , Maccioni M , AA. Ponce , GA. Gatti , JP. Mackern Oberti  JP , V E. Rivero
“Pathogenic consequences in semen quality of an autoimmune response against the prostate gland: from animal models to human disease, J Immunol, 177: 957-67. 2006

Mackern-Oberti JP, Maccioni M, Cuffini C, Gatti G, Rivero VE
Susceptibility of prostate epithelial cells to Chlamydia muridarum infection and their role in innate immunity by recruitment of intracellular Toll-like receptors 4 and 2 and MyD88 to the inclusion.
Infect Immun. 74(12):6973-81, 2006

Correa SG, Maccioni M, Rivero VE, Iribarren P, Sotomayor CE, Riera CM.
Cytokines and the immune-neuroendocrine network: What did we learn from infection and autoimmunity? Cytokine Growth Factor Rev. 2007 18:125-34.

V.E. Rivero, R.D. Motrich, M. Maccioni and C.M. Riera
“Autoimmune Etiology in Chronic Prostatitis Syndrome: An advance in the understanding of this pathology” Crit Rev Immunol. 2007;27(1):33-46

Virginia Andreani, Gerardo Gatti, Lucio Simonella, Virginia Rivero and M Maccioni
Activation of TLR4 on tumor cells in vitro inhibits further tumor growth in vivo. Cancer Research 2007; 67 (21):10519-27