Mecanismos de Acción de Hormonas Tiroideas

Equipo de trabajo
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Mecanismos de Acción de Hormonas Tiroideas
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Proyectos de investigación

Los proyectos que se abordan en el grupo de investigación involucran el estudio de 2 bloques temáticos relacionados a la Fisiopatología Tiroidea. El Tema 1 propone profundizar el estudio de los mecanismos involucrados en el efecto de las hormonas tiroideas (HT) a nivel periférico, en particular sobre los mecanismos de inicio de la respuesta inmune. Estos proyectos se basan en hallazgos del laboratorio referidos a los efectos de la HT activa: triiodotironina (T3), a nivel de células dendríticas (DC) murinas y su repercusión en la inducción de determinadas respuestas adaptativas.

Considerando el posible impacto de los resultados a nivel clínico, está previsto además validar los hallazgos ya obtenidos, en DC humanas. Las patologías tiroideas son las más frecuentes en clínica endocrinológica, por lo cual los hallazgos aportarán bases moleculares de los desórdenes inmunes relacionados a la patología tiroidea como a las consecuencias inmunológicas del hipo/hipertiroidismo. Posiblemente provean, además, un nuevo ”target” molecular para la manipulación del potencial inmunológico de las DC.

Por su parte, el cáncer de tiroides representa la malignidad del sistema endócrino más común y su frecuencia aumenta con más rapidez que la de otros tipos de cáncer. Los tumores diferenciados tienen buen pronóstico, pero algunos progresan hacia fenotipos agresivos poco respondedores al tratamiento. A pesar de los avances para identificar determinantes moleculares de una célula tumoral involucrados en tumorigénesis, el entrecruzamiento entre diferentes tipos de células estromales y el tejido circulante dentro del tumor fue más recientemente reconocido como crítico en la progresión tumoral, aún no estudiado a nivel tiroideo.

Por ello, el Tema 2) forma parte de una línea de estudio más reciente en el grupo de trabajo y plantea el estudio de los factores involucrados en los mecanismos de progresión tumoral en neoplasias tiroideas, metástasis y escape al sistema inmune, los que serían regulados tanto por factores expresados y liberados por las células transformadas, como por aquellas que conforman el microambiente tumoral.

Este estudio brindará fundamentos para la comprensión de la etiopatogenia de estos tipos tumorales, aportando alternativas para la instauración de nuevas modalidades terapéuticas y el diseño de nuevas herramientas diagnósticas.

Principales publicaciones del grupo de investigación

1. Alamino VA, Montesinos MM, Rabinovich GA, Pellizas CG. “The thyroid hormone triiodothyronine reinvigorates dendritic cells and potentiates anti-tumor immunity”. Oncoimmunology 2016 (en prensa).

2. Alamino V, Mascanfroni I, Montesinos M, Gigena N, Donadio A, Blidner A, Militich S, Masini-Repiso M, Rabinovich G. Pellizas C. “Antitumor responses stimulated by dendritic cells are improved by triiodothyronine binding to thyroid hormone receptor beta”. Cancer Research 2015, 75(7):1265-74.

3. Racca MA, Novoa PA, Rodríguez I, Della Vedova AB, Pellizas CG, Demarchi M, Donadio AC. Renal dysfunction and intragraft proMMP9 activity in renal transplant recipients with interstitial fibrosis and tubular atrophy. Transpl Int. 2015 Jan;28(1):71-8. doi: 10.1111/tri.12445. Epub 2014 Oct 2.

4. Fozzatti L, Kim DW, Park JW, Willingham MC, Hollenberg AN, Cheng SY. Nuclear receptor corepressor (NCOR1) regulates in vivo actions of a mutated thyroid hormone receptor α. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110:7850-5.

5. Fozzatti L, Park JW, Zhao L, Willingham MC, Cheng SY. Oncogenic Actions of the Nuclear Receptor Corepressor (NCOR1) in a Mouse Model of Thyroid Cancer. PLoS One. 2013, 8:e67954.

6. Fozzatti L, Lu C, Kim DW, Park JW, Astapova I, Gavrilova O, Willingham MC, Hollenberg AN, Cheng SY. Resistance to thyroid hormone is modulated in vivo by the nuclear receptor corepressor (NCOR1). Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108:17462-7.

7. Montesinos M, Alamino V, Mascanfroni I, Susperreguy S, Gigena N, Masini-Repiso A, Rabinovich G, Pellizas C. Dexamethasone counteracts the immunostimulary effects of triiodothyronine (T3) on dendritic cells. Steroids 2012, 77:67–76.

8. Susperreguy S, Muñoz L, Tkalenko NY, Mascanfroni ID, Alamino VA, Montesinos MM, Masini-Repiso AM, Miras MB, Pellizas CG. Growth hormone treatment in children with idiopathic short stature: correlation of growth response with peripheral thyroid hormone action. Clinical Endocrinology (Oxf). 2011, 74:346-353.

9. Fozzatti L, Lu C, Kim DW, Cheng SY. Differential recruitment of nuclear coregulators directs the isoform-dependent action of mutant thyroid hormone receptors. Mol Endocrinol. 2011, 25:908-21.

10. Mascanfroni ID, Montesinos MM, Alamino V, Susperreguy S, Nicola J, Ilarregui J, Masini-Repiso A, Rabinovich GA & Pellizas CG. “Nuclear factor NF-kB-dependent thyroid hormone receptor β1-expression controls dendritic cell function via AKT signaling". Journal of Biological Chemistry 2010, 285 (13): 9569-9582.

11. Donadio AC, Remedi MM, Susperreguy S, Frede S, Gilardoni MB, Tang Y, Pellizas CG, Yan L. “Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) and matrix metalloproteinases (MMPs) as regulators of tumor-host interaction in a spontaneous metastasis model in rats”. Histochem Cell Biol. 2008, 130(6):1155-64.

12. Mascanfroni I, Montesinos M, Susperreguy S, Cervi L, , Ilarregui J, Ramseyer VD, Masini-Repiso AM, Targovnik H, Rabinovich GA & Pellizas CG. Control of dendritic cell maturation and function by triiodothyronine (T3)”. FASEB Journal 2008, 22:1032-42.

13. Susperreguy S, Miras MB, Montesinos MM, Mascanfroni I, Muñoz L, Sobrero G, Silvano L, Masini-Repiso A, Coleoni AH, Targovnik HM, Pellizas CG. Growth hormone treatment reduces peripheral thyroid hormone action in girls with Turner Syndrome. Clinical Endocrinology 2007, 67:629-636.

14. Fozzatti L, Vélez L, Lucero A, Incola J, Mació A, Pellizas CG, Roth G, Masini-Repiso A. Endogenous thyrocyte-produced nitric oxide inhibits iodide uptake and thyroid specific gene expresión in FRTL-5 cells. Journal of Endocrinology 2007, 192: 627–637.

15. Montesinos M, Pellizas CG, Vélez M, Susperreguy S, Masini-Repiso A & Coleoni AH. Thyroid hormone receptor β1 gene expression is increased by dexamethasone at transcriptional level in rat liver. Life Science 2006, 78: 2584–2594.

16. Donadio AC, Lobo C, Tosina M, de la Rosa V, Martín-Rufián M, Campos-Sandoval JA, Matés JM, Márquez J, Alonso FJ, Segura JA. Antisense glutaminase inhibition modifies the O-GlcNAc pattern and flux through the hexosamine pathway in breast cancer cells. J Cell Biochem. 2008, 103:800-11.