Inmunología Cardíaca

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Proyectos de Investigación

Caracterización de los mecanismos de la inmunidad innata cardíaca involucrados en la reparación tisular y respuesta anti-parasitaria

La concepción clásica de la inmunidad innata la contempla como la primera línea de defensa pre-programada, no-específica y primariamente responsable de eliminar y/o contener a los microorganismos en el sitio de entrada o alojamiento dentro del huésped. Sin embargo, crecientes evidencias postulan a la respuesta inmune innata como el instrumento clave para la ejecución de mecanismos no “inmunológicos”, como el mantenimiento de la sobrevida de las células parenquimales y la arquitectura del tejido. Participa así de la “tolerancia a la enfermedad” que tiende a minimizar el daño activando la reparación tisular y a asegurar la funcionalidad del órgano infectado. Esta última estrategia asume una crucial importancia en el miocardio, donde los cardiomiocitos ejercen una función vital a la vez que no son fácilmente reemplazables. En este sentido, crecientes evidencias revelan que la inmunidad innata intrínseca del tejido cardíaco tendría un rol determinante en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares. A través del estudio de un modelo experimental de infección por Trypanosoma cruzi, este proyecto tiende a establecer/esclarecer las bases celulares y moleculares que le permiten al tejido cardíaco mantener su integridad frente a un proceso inflamatorio.

Hemos reportado que la infección activa diferentes vías de señalización intracelular a través de receptores tipo toll (TLR) que lleva al incremento en la sobrevida de células cardíacas aisladas (Aoki et al 2004; Aoki et al 2006; Ponce et al 2011; Ponce et al 2013; revisiones Aoki et al 2012; Eberhardt et al 2019). Nuestro grupo es pionero en el estudio de la participación de la activación del sistema purinérgico en el desarrollo de la miocardiopatía chagásica humana y experimental. Recientemente identificamos que el metabolismo del ATP es clave en la determinación de la respuesta inmune innata cardíaca a la infección (Ponce et al 2016; Eberhardt et al 2019, 2021).

 

Caracterización del impacto de los mecanismos de estrés oxidativo en la respuesta inmune durante la enfermedad de Chagas humana

El corazón y la vasculatura son parte de un sistema altamente regulado que asegura la distribución de una precisa cantidad de oxígeno. La respuesta celular a la falta de oxígeno, proceso identificado como hipoxia, tiene un fuerte impacto en la fisiología y la patología e involucra múltiples mecanismos tendientes a minimizar el daño y a generar adaptaciones. En un contexto hipóxico, un mecanismo clave de defensa contra infecciones es ejercido por el óxido nítrico, el cual es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa presente en monocitos/macrófagos y cardiomiocitos. A pesar de su importancia microbicida, el óxido nítrico también ha sido implicado en el establecimiento y mantenimiento de la falta de respuesta de linfocitos en diferentes modelos experimentales de infección, induciendo, entre otros efectos, apoptosis de células inmunes. Este proyecto tiende a identificar el impacto que tiene la hipoxia así como los radicales libres del oxígeno y del nitrógeno en la calidad de la respuesta inmune en pacientes con enfermedad de Chagas (Sanmarco et al 2017, 2018, 2019). Para este proyecto contamos con la colaboración del grupo del Servicio de Infectología del Hospital Nuestra Señora de la Misericordia (Córdoba-Argentina) y el del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Fundación Favaloro (IMETTYB CONICET) (Buenos Aires-Argentina).

 

Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos tripanocidas

La enfermedad de Chagas constituye un problema prioritario por la falta de vacunas, tratamientos seguros y eficaces y la persistencia del vector en áreas endémicas. En las últimas décadas, se han propuesto nuevos enfoques para su quimioterapia basados en tratamientos combinados de fármacos con diferentes mecanismos de acción que reduzcan la toxicidad. Nosotros hemos reportado que clomipramina (inhibidor de tripanotiona reductasa, enzima exclusiva del orden Kinetoplastide) actúa como sinergista de benznidazol, y que combinada con bajas dosis de éste, disminuye la inflamación y el daño cardíaco durante la fase crónica de la cardiomiopatía chagásica experimental (García et al 2016). Ahora nos proponemos estudiar alternativas que permitan optimizar la farmacoterapia anti-chagásica mediante el empleo de sistemas portadores de liberación controlada de ésta y otras combinaciones de fármacos tripanocidas (Garcia et al. 2018). Para este proyecto contamos con la colaboración de la Dra. Mónica García (UNITEFA-CONICET).

Publicaciones

Special Issue “Trypanosoma cruzi infection: pathogenesis and treatment”, para el Journal Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular Basis of Diseases. - Editora Invitada Aoki MP; Co-Editor Dr. Juan Bustamante (University of Georgia) 13 artículos científicos.

https://www.sciencedirect.com/journal/biochimica-et-biophysica-acta-bba-molecular-basis-of-disease/special-issue/102GT7FVJ4S

 

Capítulo de Libro: Purification and phenotypic characterization of inflammatory cells from clinical samples: Heart Macrophages. Eberhardt, N.; Sanmarco, LM; Aoki, MP.

Methods in Molecular Biology. 2019; 1955:381-395 Editorial Springer Nature.

doi: 10.1007/978-1-4939-9148-8_28

 

PubMed My Bibliography: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/1lo2w48mL6oYV5/bibliography/public/

  1. Aoki MP, Bustamante JM. Preface. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Dec 1;1866(12):165953. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165953.
  2. Eberhardt N; Sanmarco LM; Bergero G; Favaloro RR; Vigliano C; Aoki MP. HIF-1α and CD73 expression in cardiac leukocytes correlates with the severity of myocarditis in end-stage Chagas disease patients. Journal of Leukocyte Biology (2021) Jan;109(1):233-244. Epub 2020 May 25. doi: 10.1002/JLB.4MA0420-125R
  3. Eberhardt N; Sanmarco LM; Bergero G; Theumer MG; García MC; Ponce NE; Cano RC; Aoki MP. Deficiency of CD73 activity promotes protective cardiac immunity against Trypanosoma cruzi infection but permissive environment in visceral adipose tissue. BBA Molecular Basis of Diseases (2020). https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2019.165592. IF: 4.71
  4. Sanmarco LM, Eberhardt N, Bergero G, Quebrada Palacio LP, Martino Adami P, Visconti LM, Minguez RA, Hernández-Vasquez Y, Carrera Silva EA, Morelli L, Postan M, Aoki MP. Monocyte glycolysis determines T-cells functionality in human Chagas Disease. JCI Insight. (2019);4 18:e123490. https://doi.org/10.1172/jci.insight.123490. IF: 6.19
  5. Raimondo N; Butassi E; Nicolas JC; Asenza P; Martins M; Cassinerio A; Martinez Wassaf M; Aoki MP. Evaluación de niveles séricos de IL-6, PCR-hs, dímero D y óxido nítrico como marcadores pronóstico de comorbilidades no asociadas a SIDA. Bitácora Digital. (2020): Vol. 6 Núm. 10.
  6. Nowak W, Grendas LN, Sanmarco LM; Estecho, IG; Arena AR; Eberhardt N; Rodante DE; Aoki MP; Daray, FMɸ; Carrera Silva EAɸ; Errasti AEɸ. Pro-inflammatory monocyte profile in patients with major depressive disorder and the induction of M2 macrophage program by ketamine via NMDAR and mTOR. EBioMedicine (2019). https://doi:10.1016/j.ebiom.2019.10.063. IF:78
  7. Carabelli, J; Prato, C; Sanmarco, LM; Aoki, MP; Campetella, Oɸ; Tribulatti, Mɸ. Interleukin-6 signaling mediates Galectin-8 costimulatory activity of antigen-specific CD4 T cell response. Immunology (2018) jul 4. doi: 10.1111/imm.12980 ɸambos autores contribuyeron de igual medida. IF: 3.358.
  8. García MC, Martinelli M; Ponce NE; Sanmarco LM; Aoki MP; Manzo RH; Jimenez-Kairuz AF. Multi-kinetic release of benznidazole-loaded multiparticulate drug delivery systems based on polymethacrylate interpolyelectrolyte complexes. European Journal of Pharmaceutical Sciences (2018) 120 107–122. https://doi.org/10.1016/j.ejps.20104.034. IF: 3.532.
  9. Sanmarco LM; Eberhardt N; Ponce NE; Cano RC; Bonacci G; Aoki MP. New insights into the immunobiology of mononuclear phagocytic cells and their relevance to the pathogenesis of cardiovascular diseases. Revision article. Frontiers in Immunology (2018) Jan 9; 8:1921. DOI: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01921/full. IF: 5.511.
  10. Sanmarco LM; Ponce NE; Visconti LM; Eberhardt N; Theumer MG; Minguez AR; Aoki MP. IL-6 promotes M2 macrophage polarization by modulating purinergic signaling and regulates the lethal release of nitric oxide during Trypanosoma cruzi infection. Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease (2017) Apr;1863(4):857-869. DOI: 1016/j.bbadis.2017.01.006. IF: 5.108.
  11. Sanmarco LM; Visconti LV; Ramello MC; Ponce NE; Spitale NB, Vozza ML; Bernardi A; Gea S; Minguez AR; Aoki MP. IL-6 improves the nitric oxide induced-cytotoxic CD8+ T cell dysfunction in human Chagas disease. Frontiers in Immunology (2016) 23;7:626. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00626. IF: 6.732.
  12. Ponce NE; Sanmarco LM; Eberhardt N; Garcia MC; Rivarola W; Cano RC; Aoki MP. CD73 inhibition shifts cardiac macrophage polarization toward a microbicidal phenotype and ameliorates the outcome of experimental Chagas cardiomyopathy. Journal of Immunology (2016) Aug 1;197(3):814-23. doi: 10.4049/jimmunol.1600371. IF: 4.985.
  13. Garcia, MC; Ponce, NE; Sanmarco, LM; Manzo, RH; Jimenez-Kairuz, AF; Aoki, MP. Clomipramine and Benznidazole act synergistically and ameliorate the outcome of experimental Chagas disease: In vivo and in vitro assessments. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2016) May 23;60(6):3700-8. doi: 10.1128/AAC.00404-16. IF: 4.415
  14. Cabalén, ME; Cabral, M; Sanmarco, LM; Andrada, M; Onofrio, LI; Ponce, NE; Aoki, MP; Gea, S; Cano, RC. Chronic Trypanosoma cruzi infection potentiates adipose tissue macrophage polarization toward an anti-inflammatory M2 phenotype and contributes to diabetes progression in a diet-induced obesity model. Oncotarget (2016) Mar 22;7(12):13400-15. doi: 10.18632/oncotarget.7630. IF: 5.168
  15. Arocena RA, Onofrio IL, Pellegrini VA, Carrera Silva EA, Paroli A, Cano CR, Aoki MP, Gea S. Myeloid-derived suppressor cells are key players in the resolution of inflammation during a model of acute infection. European Journal of Immunology (2014); 44(1):184-94. DOI: 10.1002/eji.201343606. IF: 4.78
  16. Ponce NE; Carrera-Silva EA; Pellegrini AV, Cazorla SI, Malchiodi LE; Lima AP; S Gea; Aoki MP. Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, modulates IL6-induced STAT3 phosphorylation via gp-130 cleavage in different host cells. Biochimica et Biophysica Acta (2013) 1832 485-494. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.12.003. IF: 5.38.
  17. Ponce N.E.; Gea S.; Sanmarco L.M.; Aoki M.P. El Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas, modula la señalización inducida por interleuquina-6 a través de la degradación del receptor gp130 en diferentes células del huésped. Revista Bitácor@ digital (2013) 3(1) 1-4. ISSN: 2344-9144. Revista Científico-Académica de la Facultad de Ciencias Químicas (UNC). http://revistas.unc.edu.ar/index.php/Bitacora/article/view/6318
  18. Ponce NE; Cano RC; Carrera-Silva EA; Lima AP; Gea S; Aoki MP. Toll-like receptor-2 and Interleukine-6 mediate cardiomyocyte protection from apoptosis during Trypanosoma cruzi murine Infection. Medical Microbiology and Immunology (2012); 201: 145-155. Publicado online 2011 Octubre 9. DOI: 10.1007/s00430-011-0216-z. IF: 3,83.
  19. Aoki MP, Carrera-Silva EA; Cuervo H, Fresno M, Gironés N, Gea S. Non-immune cells contribute to cross-talk between immune cells and inflammatory mediators in the innate response to Trypanosoma cruzi infection.. Revision Article. Journal of Parasitology Research (2012), Article ID 737324 DOI 10.1155/2012/737324.
  20. Savino W, Villa-Verde SM, Mendes-da-Cruz D, Silva-Monteiro E, Perez AR, Aoki MP, Bottasso O, Guiñazú N, Silva-Barbosa SD and Gea S. Cytokines and cell adhesion receptors in the regulation of immunity to Trypanosoma cruzi. Cytokine & Growth Factor Reviews (2007) 18: 107-124. Revisión. DOI:10.1016/j.cytogfr.2007.01.010. IF: 11,82

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