Aoki, María del Pilar
CorreoE: pilar.aoki@unc.edu.ar
Proyectos de Investigación
Caracterización de los mecanismos de la inmunidad innata cardíaca involucrados en la reparación tisular y respuesta anti-parasitaria
La concepción clásica de la inmunidad innata la contempla como la primera línea de defensa pre-programada, no-específica y primariamente responsable de eliminar y/o contener a los microorganismos en el sitio de entrada o alojamiento dentro del huésped. Sin embargo, crecientes evidencias postulan a la respuesta inmune innata como el instrumento clave para la ejecución de mecanismos no “inmunológicos”, como el mantenimiento de la sobrevida de las células parenquimales y la arquitectura del tejido. Participa así de la “tolerancia a la enfermedad” que tiende a minimizar el daño activando la reparación tisular y a asegurar la funcionalidad del órgano infectado. Esta última estrategia asume una crucial importancia en el miocardio, donde los cardiomiocitos ejercen una función vital a la vez que no son fácilmente reemplazables. En este sentido, crecientes evidencias revelan que la inmunidad innata intrínseca del tejido cardíaco tendría un rol determinante en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares. A través del estudio de un modelo experimental de infección por Trypanosoma cruzi, este proyecto tiende a establecer/esclarecer las bases celulares y moleculares que le permiten al tejido cardíaco mantener su integridad frente a un proceso inflamatorio.
Hemos reportado que la infección activa diferentes vías de señalización intracelular a través de receptores tipo toll (TLR) que lleva al incremento en la sobrevida de células cardíacas aisladas (Aoki et al 2004; Aoki et al 2006; Ponce et al 2011; Ponce et al 2013; revisiones Aoki et al 2012; Eberhardt et al 2019). Nuestro grupo es pionero en el estudio de la participación de la activación del sistema purinérgico en el desarrollo de la miocardiopatía chagásica humana y experimental. Recientemente identificamos que el metabolismo del ATP es clave en la determinación de la respuesta inmune innata cardíaca a la infección (Ponce et al 2016; Eberhardt et al 2019, 2021).
Caracterización del impacto de los mecanismos de estrés oxidativo en la respuesta inmune durante la enfermedad de Chagas humana
El corazón y la vasculatura son parte de un sistema altamente regulado que asegura la distribución de una precisa cantidad de oxígeno. La respuesta celular a la falta de oxígeno, proceso identificado como hipoxia, tiene un fuerte impacto en la fisiología y la patología e involucra múltiples mecanismos tendientes a minimizar el daño y a generar adaptaciones. En un contexto hipóxico, un mecanismo clave de defensa contra infecciones es ejercido por el óxido nítrico, el cual es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa presente en monocitos/macrófagos y cardiomiocitos. A pesar de su importancia microbicida, el óxido nítrico también ha sido implicado en el establecimiento y mantenimiento de la falta de respuesta de linfocitos en diferentes modelos experimentales de infección, induciendo, entre otros efectos, apoptosis de células inmunes. Este proyecto tiende a identificar el impacto que tiene la hipoxia así como los radicales libres del oxígeno y del nitrógeno en la calidad de la respuesta inmune en pacientes con enfermedad de Chagas (Sanmarco et al 2017, 2018, 2019). Para este proyecto contamos con la colaboración del grupo del Servicio de Infectología del Hospital Nuestra Señora de la Misericordia (Córdoba-Argentina) y el del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Fundación Favaloro (IMETTYB CONICET) (Buenos Aires-Argentina).
Optimización de la eficacia y seguridad de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos tripanocidas
La enfermedad de Chagas constituye un problema prioritario por la falta de vacunas, tratamientos seguros y eficaces y la persistencia del vector en áreas endémicas. En las últimas décadas, se han propuesto nuevos enfoques para su quimioterapia basados en tratamientos combinados de fármacos con diferentes mecanismos de acción que reduzcan la toxicidad. Nosotros hemos reportado que clomipramina (inhibidor de tripanotiona reductasa, enzima exclusiva del orden Kinetoplastide) actúa como sinergista de benznidazol, y que combinada con bajas dosis de éste, disminuye la inflamación y el daño cardíaco durante la fase crónica de la cardiomiopatía chagásica experimental (García et al 2016). Ahora nos proponemos estudiar alternativas que permitan optimizar la farmacoterapia anti-chagásica mediante el empleo de sistemas portadores de liberación controlada de ésta y otras combinaciones de fármacos tripanocidas (Garcia et al. 2018). Para este proyecto contamos con la colaboración de la Dra. Mónica García (UNITEFA-CONICET).
Publicaciones
Special Issue “Trypanosoma cruzi infection: pathogenesis and treatment”, para el Journal Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular Basis of Diseases. - Editora Invitada Aoki MP; Co-Editor Dr. Juan Bustamante (University of Georgia) 13 artículos científicos.
Capítulo de Libro: Purification and phenotypic characterization of inflammatory cells from clinical samples: Heart Macrophages. Eberhardt, N.; Sanmarco, LM; Aoki, MP.
Methods in Molecular Biology. 2019; 1955:381-395 Editorial Springer Nature.
doi: 10.1007/978-1-4939-9148-8_28
PubMed My Bibliography:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/1lo2w48mL6oYV5/bibliography/public/